Trans-ancestry transcriptome-wide association and functional studies to uncover novel susceptibility genes and therapeutic targets for colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract By integrating findings from large-scale omics analyses with experimental tests, this study aims to decipher susceptibility genes and the underlying biological mechanisms involved in the development of colorectal cancer (CRC). We first conducted a trans-ancestry transcriptome-wide association study (TWAS) among 57,402 CRC cases and 119,110 controls, aiming to examine how altered gene expression influences CRC risk in European and Asian populations. Then, functional experiments in (i) CRC cell lines and (ii) tumor xenografts were conducted to examine potential underlying mechanisms involved in colorectal carcinogenesis. Further, a drug sensitivity test was employed to explore possible clinical implications for CRC treatment. The TWAS identified 67 genes highly associated with CRC risk, 23 of which were novel findings. Functional annotation of variants within TWAS-identified loci revealed that the majority (93.6%) showed evidence of transcriptional regulatory mechanisms via proximal promoter or distal enhancer-promoter interactions. Among the identified susceptibility genes, splicing factor 3a subunit 3 (SF3A3) may act as an oncogene on the basis that overexpression of this gene was significantly associated with increased risk of CRC (P = 5.75 × 10−11). Further cell and animal experiments confirmed that SF3A3 plays an oncogenic role in CRC development, and the underlying biological mechanism is likely to be related to its anti-apoptosis effect. The drug sensitivity test suggested that phenethyl isothiocyanate (PEITC) targeting SF3A3 can inhibit CRC progression. This study identified novel CRC susceptibility genes and potential biological mechanisms of SF3A3 involved in CRC development, providing important insight into the etiology and potential leads to the treatment of CRC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».