Novel Oxadiazole‐Based Bioisostere of Caffeic Acid Phenethyl Ester: Synthesis, Anticancer Activity, and Inhibition of Lipoxygenase Product Biosynthesis
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Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Caffeic acid phenethyl ester ( 1 ), a honeybee propolis component, possesses many bioactive properties, making it a useful scaffold for drug research. Further, CAPE ( 1 ) is a more effective inhibitor of the biosynthesis of 5‐lipoxygenase (5‐LO) products compared to Zileuton, the only clinically‐approved direct 5‐LO inhibitor. However, CAPE ( 1 ) suffers from a poor metabolic profile, being rapidly metabolized to caffeic acid (CA). In this study, we synthesized and performed several biological assays on a new bioisostere of CAPE ( 1 ) possessing a 1,2,4‐oxadiazole ring. The new bioisostere (OB‐CAPE ( 5 )) has a similar antiproliferative effect to CAPE ( 1 ) on NCI‐60 cancer cell lines and maintains the activity of CAPE ( 1 ) as an inhibitor of the biosynthesis of 5‐, 12‐ and 15‐LO products and as an iron chelator. In human polymorphonuclear leukocytes, OB‐CAPE ( 5 ) inhibits the biosynthesis of 5‐LO products with an IC 50 of 0.93 µM compared to 1.0 µM for CAPE ( 1 ). Both compounds have similar antioxidant activity, with IC 50 values of 1.2 µM for OB‐CAPE ( 5 ) and 1.1 µM for CAPE ( 1 ). The new hydrogen bond predicted for the oxadiazole ring and the GLN363 amino acid in the 5‐LO active site may explain the small improvement in the affinity of OB‐CAPE ( 5 ) for the protein compared to CAPE ( 1 ). Finally, stability studies in human plasma reveal that OB‐CAPE ( 5 ) is 25% more stable than CAPE ( 1 ). Therefore, the increase in stability associated with the replacement of the ester function with its bioisostere, while maintaining the anti‐inflammatory and anticancer properties of CAPE ( 1 ), suggests that OB‐CAPE ( 5 ) may be a comparable yet more stable candidate for in vivo studies in disease models.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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