Selective Small-Molecule Activator of Patient-Derived GPX4 Variant
Notice bibliographique
Résumé
Glutathione peroxidase 4 (GPX4) is distinguished from other members of the GPX family as being the enzyme capable of reducing phospholipid hydroperoxides within cellular membranes and therefore protecting cells from ferroptosis, a form of iron-driven cell death involving lipid peroxidation. We previously identified a homozygous point mutation in the GPX4 gene, resulting in an R152H coding mutation and a substantial loss of GPX4 enzymatic activity, in patients with Sedaghatian-type spondylometaphyseal dysplasia (SSMD), an ultrarare progressive disorder. To explore whether selective binding and correction of the loss of enzyme activity observed with this variant is possible, we screened 2.8 billion compounds in a DNA-encoded chemical library and identified compounds with remarkably selective binding affinities with the R152H variant (GPX4 R152H ) over wild-type (GPX4 WT ). Our structural optimization of these compounds led to the identification of analogues with improved potency for R152H GPX4. The most promising compounds selectively restored the enzyme activity of GPX4 R152H and specifically increased the viability of fibroblast and lymphoblast cells developed from an SSMD patient with the homozygous R152H variation but not control cells from a healthy parent or HEK293T cells undergoing ferroptosis induced by a wild-type GPX4 inhibitor. This approach represents a low-cost, high-throughput, and generalizable approach to identify targeted small-molecule therapeutics for missense variants, which features the potential to be broadly applied to diseases that bear point mutations on crucial proteins, including cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».