Adverse Outcome Pathway‐Informed Integrated Testing to Identify Chemicals Causing Genotoxicity Through Oxidative <scp>DNA</scp> Damage: Case Study on 4‐Nitroquinoline 1‐Oxide
Notice bibliographique
Résumé
Adverse outcome pathways (AOPs) provide a framework to organize and weigh evidence linking molecular interactions of toxicants in cells to adverse outcomes relevant to risk assessment or regulatory decision-making. Applying this framework facilitates the interpretation of data produced using new test methods. We used an existing AOP (AOP #296) that describes how oxidative DNA damage leads to mutations and chromosomal aberrations to develop an integrated testing strategy to evaluate whether a chemical operates through this pathway. We exposed human TK6 cells to increasing concentrations of 4-nitroquinoline 1-oxide (4NQO), a tobacco mimetic that causes oxidative DNA damage, in a time-series design. We measured oxidative DNA damage and strand breaks using the high-throughput CometChip assay with and without formamidopyrimidine DNA glycosylase (Fpg), alongside analyses of micronucleus (MN) frequency by flow cytometry, and mutations by error-corrected sequencing (duplex sequencing-DS). Our analysis shows how these methods can be combined to quantify 4NQO-induced, concentration- and time-dependent increases in: (a) oxidative DNA damage (occurred early and at low concentrations); (b) strand breaks (remained elevated to 6 h post-exposure); (c) MN frequency (at 24 h); (d) mutation frequency (at 48 h); and (e) C > A transversions consistent with expected substitutions induced by oxidative DNA lesions. The time series shows the repair of oxidative DNA damage with persistent strand breaks remaining at 6 h. Overall, we provide an example of an AOP-informed testing strategy and contribute to the quantitative understanding of AOP #296. We also demonstrate the value of DS as an effective approach for mutagenicity assessment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».