Virtual Clinical Trial Reveals Significant Clinical Potential of Targeting Tumor‐Associated Macrophages and Microglia to Treat Glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma is the most aggressive primary brain tumor, with a median survival of 15 months with treatment. Standard-of-care (SOC) consists of resection, radio- and chemotherapy. Clinical trials involving PD-1 inhibition with nivolumab combined with SOC failed to increase survival. A quantitative understanding of the interactions between the tumor and its immune environment that drive treatment outcomes is currently lacking. As such, we developed a mathematical model of tumor growth that considers CD8+ T cells, pro- and antitumoral tumor-associated macrophages and microglia (TAMs), SOC, and nivolumab. Using our model, we studied five TAM-targeting strategies currently under investigation for solid tumors. Our results show that PD-1 inhibition fails due to a lack of CD8+ T cell recruitment during treatment, explained by TAM-driven immunosuppressive mechanisms. Our model predicts that while reducing TAM numbers does not improve prognosis, altering their functions to counter their protumoral properties has the potential to considerably reduce post-treatment tumor burden. In particular, restoring antitumoral TAM phagocytic activity through anti-CD47 treatment in combination with SOC was predicted to nearly eradicate the tumor. By studying time-varying efficacy with the same half-life as the anti-CD47 antibody Hu5F9-G4, our model predicts that repeated dosing of anti-CD47 provides sustained control of tumor growth. We propose that targeting TAMs by enhancing their antitumoral properties is a highly promising avenue to treat glioblastoma and warrants future clinical development. Together, our results provide proof-of-concept that mechanistic mathematical modeling can uncover the mechanisms driving treatment outcomes and explore the potential of novel treatment strategies for hard-to-treat tumors like glioblastoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».