ZW1528, A Bispecific Antibody Targeting IL-4Rα and IL-33, Potently Inhibits Key Mediators of Airway Inflammation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a difficult-to-treat condition which is characterized by dysregulated type 1/3 (T1/T3) and type 2 (T2) inflammation in the lung. The high prevalence of uncontrolled disease highlights the need to develop therapeutics which can improve outcomes in a larger proportion of patients. IL-33 is a key proinflammatory cytokine associated with airway inflammation and tissue remodelling in COPD. IL-4Rα signalling plays the major role in promoting T2 inflammation and perpetuating disease. ZW1528 bispecific antibody targeting IL-4Rα and IL-33 designed for simultaneous blockade of key mediators of airway inflammation. Methods: ZW1528, an IgG-like bispecific molecule, was constructed using AzymetricTM technology. Binding and blockade of IL-4Rα and IL-33 by ZW1528 was assessed by KinExATM and reporter gene assays. Primary peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were used to determine if inhibition of IL-4Rα and IL-33 signalling translated to regulation of immune pathways linked to airway inflammation. PK studies were performed in rodents and non-human primates (NHP). Results: ZW1528 binds to IL-33 and IL-4Rα with sub picomolar or low picomolar affinity, respectively, and effectively blocks IL-4Rα and IL-33 signalling at a comparable level to full-sized monoclonal antibody clinical benchmark controls. The bispecific suppressed IL-4-driven CCL17 production and upregulation of the low affinity IgE receptor CD23 on primary human immune cells in vitro. CD23 blockade was improved compared to bispecific control constructs with Fc-silencing mutations in the IgG1 backbone. In addition, ZW1528 inhibited IFNγ release following IL-33 stimulation of PBMCs. ZW1528 has antibody-like PK in rodent and NHP model; Fc optimization extended half-life of the molecule. Additionally, our bispecific molecule displays promising biophysical stability at 150 mg/mL to support high concentration dosing and subcutaneous administration. Conclusion: ZW1528 potently inhibits key mediators of airway inflammation. ZW1528 demonstrated high affinity binding to both IL-4Rα and IL-33 to drive potent blockade of IL-4, IL-13 and IL-33 induced signalling to decrease T2 and T1 immune responses in immune cells. These data highlighting the ability of ZW1528 to block both T1 and T2 inflammation that may translate to better control of COPD in a larger patient population.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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