ING-006, A Novel Oral GPR40/GPR84 Fatty Acid Receptor Modulator: A Comparative Study With Nintedanib and Nerandomilast (BI-1015550) in Bleomycin-induced Lung Fibrosis and CAM-IPF Xenograft Models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: GPR40 and GPR84 have been previously described to be involved in fibrosis of the lung, kidney, heart and liver. While GPR40 expression is reduced in IPF, GPR84 is significantly increased and is correlated with the %DLCO and the predicted FVC progression/severity of the disease. ING-006 is an oral GPR40 agonist/GPR84 antagonist with antifibrotic activity in lung and liver models. The main objective of this study was to compare the antifibrotic activity of ING-006 with that of nintedanib or nerandomilast in bleomycin-induced lung fibrosis and chorioallantoic membrane (CAM)-IPF xenograft lung fragment models.METHODS: Fibrosis was induced in 10-week-old female C57BL/6 mice by intratracheal instillation of bleomycin (0.010 mg/mouse) on day 0. Daily oral treatments with ING-006 (10 mg/kg), nintedanib (60 mg/kg) or nerandomilast (12.5 mg/kg) were started on day 7, and animals were euthanised on day 28. Flexivent analysis was performed on day 28. Lungs were harvested for histology and analysis of mRNA expression levels. In vivo antifibrotic activity was also evaluated in CAM-IPF treated with the antifibrotics from day 2 to day 7 post-implantation. Xenografts were harvested for histological analysis.RESULTS: Histological analysis showed that ING-006 significantly reduced collagen deposition (57%) compared to nintedanib (29%) and nerandomilast (27%) in bleomycin-instilled lungs. ING-006 decreased bleomycin-induced overexpression of the fibrogenic markers COLIA1, FN1, MMP2, TIMP1 and IL-6, while nerandomilast showed significant reduction in FN1 and IL6, and nintedanib had no significant effect. Only ING-006 induced a significant improvement in lung respiratory mechanics (compliance/elastic properties, inspiratory capacity) as demonstrated by an increase in PV-loop, FVC, FEV0.2, Cstat, IC and Crs close to those of the control group. In CAM-IPF, a single low dose of ING-006 (10ug) induced a significant reduction in collagen area, while no significant antifibrotic activity was observed with nintedanib or nerandomilast. In addition, ING-006 showed synergistic activity with low dose nerandomilast (10ug).CONCLUSIONS: Taken together, the data show that ING-006 reduces well-established lung fibrosis and improves the PV-loop, FVC, FEV0.2, Cstat and IC more efficiently than nintedanib or nerandomilast. These results suggest that ING-006 could be a promising candidate for the treatment of IPF based on its ability to preserve lung function and act in synergy in combination with other antifibrotic compounds.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».