Cell-Based Progression of Spiroindoline Phenotypic Hits Leads to the Identification of Compounds with Diverging Parasitological Profiles against the Human Malaria Parasite <i>Plasmodium falciparum</i>
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide In the search for novel chemotypes with high sp 3 character and activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum, a spiroindoline series was identified from a phenotypic high-throughput screening campaign. The spiroindoline hit 2 displayed good activity against both drug-sensitive and multidrug-resistant Plasmodium strains, making it an attractive starting point for hit-to-lead progression. Structure–activity relationship studies led to the identification of a novel pyridylspiroindoline frontrunner ( 50 ) with improved antiplasmodial activity, aqueous solubility, and microsomal metabolic stability. Data from additional parasitological profiling suggested that 50 likely has a mode of action differing from that of the original spiroindoline hit. Compound 50 showed excellent in vivo pharmacokinetics with efficacy being achieved in a humanized immunodeficient NSG mouse P. falciparum infection model. This provided a pharmacological proof-of-concept for this series, making it a valuable starting point for further optimization in the quest for novel antimalarial therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».