Phenotypic expression of rare progressive cardiac conduction disease variants in the general population
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Familial progressive cardiac conduction disease (PCCD) is a heritable condition leading to conduction defects that may require pacemaker implantation. The penetrance of rare PCCD variants in general populations and relationship with electrocardiogram (ECG) trait polygenic risk scores (PRS) is unknown. We investigated the prevalence and phenotypic expression of rare variants linked with PCCD in a population cohort and to establish whether ECG-trait PRSs improve risk prediction. METHODS AND RESULTS: Carriers of known rare pathogenic/likely pathogenic (P/LP) PCCD variants, and variants of uncertain significance (VUS) were identified in 469 511 UK Biobank participants. Primary (any conduction disease) and secondary (high-grade AV block and pacemaker implantation) outcomes were evaluated in lifetime-risk Cox proportional hazard models including rare variant status, sex, and age. Additional models including PR and QRS PRSs were tested. There were 25 P/LP carriers (5 genes) and 3174 VUS carriers (4 genes). Conduction disease was more prevalent in P/LP individuals compared with non-carriers (28% vs. 5.3%, P < 0.001) with a hazard ratio (HR) of 6.60 (95% CI = 3.14-13.8) over 6.5 million person-years of follow-up and C-index 0.602 (0.599-0.605). This was driven by AV block (HR 23.2 [8.7-61.8]) and pacemaker implantation (HR 13.4 [6.01-29.8]). All individuals were aged >50 at diagnosis. Combined with P/LP status, PR-PRS and QRS-PRS improved model performance (C-index 0.618 [0.615-0.622]). CONCLUSION: In a population-based cohort, PCCD P/LP variant carriers were at greater risk of conduction disease. Including PRSs for the PR and QRS improved risk prediction, supporting the combination of rare and common variants in risk assessment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».