Sequence Diversity and Encoded Enzymatic Differences of Monocistronic L1 ORF2 mRNA Variants in the Aged Normal and Alzheimer's Disease Brain
Notice bibliographique
Résumé
Reverse transcriptase (RT) activity in the human brain has been inferred through somatic retroinsertion/retrotransposition events; however, actual endogenous enzymatic activities and sources remain unclear. L1 (LINE-1) retrotransposons bicistronically express ORF2, containing RT and endonuclease (EN) domains, and RNA-binding protein ORF1, together enabling L1 retrotransposition and contributing to somatic genomic mosaicism. Here, we assessed endogenous RT activities and L1 mRNA diversity from cerebral cortex samples of 31 Alzheimer's disease (AD) and nondiseased (ND) brains (both sexes) using enzymatic functional assays, targeted PacBio HiFi long-read sequencing, and quantitative spatial transcriptomics. Expected bicistronic, full-length L1 transcripts were absent from most samples, constituting <0.01% of L1 sequences, of which >80% were noncoding. Monocistronic ORF1 and ORF2 transcripts were identified across all samples, consistent with quantitative spatial transcriptomics that identified discordant ORF2 and ORF1 expression in neurons. All brains had RT activity, with AD samples showing less activity, consistent with neuronal loss of terminal AD versus aged ND donors. Brain RT activity was higher in the gray matter and correlated with increased neuronal ORF2 expression, further supporting neuronal contributions. Remarkably, >550 protein-encoding, poly(A + ) ORF2 sequence variants were identified, over two times more than identified in the human reference genome (hg38). Experimental overexpression of full-length and truncated ORF2 variants revealed ∼50-fold RT and ∼1.3-fold EN activity ranges, supporting endogenous functional capacity of monocistronic ORF2 variants in the human brain. The vast sequence diversity of monocistronic ORF2 mRNAs could underlie functional differences in RT-mediated somatic gene recombination/retroinsertion and resulting genomic mosaicism in the normal and diseased brain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».