Inhibition of phosphodiesterase 4B as a novel therapeutic strategy for the treatment of refractory epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the availability of nearly 40 approved anti-seizure medications (ASMs), at least one-third of individuals with epilepsy remain refractory to treatment, and many experience life-limiting cognitive or psychiatric side effects. Using a machine learning-guided platform, we identified PDE4 as an underexplored anti-seizure target, which became further validated based on its enriched expression in seizure-relevant brain regions and its potential to modulate excitatory/inhibitory neuronal tone via cAMP signaling. The pan-PDE4 inhibitor crisaborole partially protected against hyperthermia-induced seizures and reduced spontaneous seizures in Scn1a+/- mice, while rolipram and roflumilast showed no efficacy at tolerable doses. SN-2000, a first-in-kind allosteric modulator of PDE4B, was rationally designed for isoform selectivity and brain penetration, and demonstrated versatile reduction of seizure activity across multiple zebrafish and rodent genetic and acquired epilepsy models, with efficacy comparable to standard-of-care ASMs. SN-2000 also demonstrated favorable behavioral outcomes, reducing post-ictal aggression and anxiety-like behaviors, and improving cognitive performance in both wild-type and epileptic mice. These effects were linked to paradoxical regulation of excitatory and neuronal activity in the cortex and thalamus of epileptic mice, respectively, as well as elevated cAMP signaling and downstream pCREB activation. Together, these findings support PDE4B inhibition as a disease-relevant mechanism in epilepsy, and position SN-2000 as a promising therapeutic candidate offering seizure control without the neuropsychiatric burden of existing ASMs and potential pro-cognitive properties. One Sentence Summary SN-2000, a novel allosteric PDE4 inhibitor, reduces seizure activity and shows psychiatric-neutral and pro-cognitive properties in preclinical models
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».