NOVEL 3-BASE OLIGONUCLEOTIDE THERAPEUTIC SOF-SKN™ ANTAGONISES TLR7/8 IN AUTOIMMUNE SKIN DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
PV063 / #180 Poster Topic: AS07 - Cutaneous Lupus Background/Purpose Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 are innate immune sensors that trigger inflammatory cytokine and Type I interferon (IFN) production in response to short RNA fragments. Several recent studies have established that aberrant TLR7 activation is definitively linked to human lupus. We have discovered that synthetic, RNA-like 3-base oligonucleotides can be designed to bind to TLR7 and TLR8 with low nanomolar potency to effectively block their activation by RNA and synthetic agonists. Methods Based on this discovery, we undertook medicinal chemistry studies on select 3-base 2′-OMe oligonucleotides to generate therapeutics that harness TLR7 and TLR8 antagonism, leading to the development of an oligonucleotide drug candidate with dual antagonistic activities on human TLR7 and TLR8 (named SOF-16). Results We have previously reported that topical pretreatment with our most potent murine TLR7 inhibitory oligonucleotide greatly ameliorated skin inflammation and reduced proinflammatory gene expression in the skin of mice treated with Aldara™ cream (containing the TLR7 agonist imiquimod). Using a multistep formulation development process beginning with excipient screening and followed by extensive characterization, including stability, in vitro permeation and release testing, and biological activity assays, we have now developed a proprietary topical formulation that uses Pharmacopoeia-compliant excipients to provide sustained and durable delivery of SOF-16 directly to TLR7/8-expressing immune cells in the dermis. SOF-16 formulated as SOF-SKN™ was able to blunt an inflammatory gene signature associated with Aldara™-driven TLR7 activation in mice. We have also generated crucial preclinical data around the pharmacokinetics, toxicity profile, and safety pharmacology of SOF-SKN™. Conclusions Our results establish that select 3-base oligonucleotides can be rationally designed to effectively antagonize TLR7/8 and dampen skin autoimmunity. SOF-16 formulated as SOF-SKN™ is currently in preclinical development as a first-line topical treatment for cutaneous lupus erythematosus (CLE), with a Phase I clinical trial – HERACLES ( H arnessing E ndogenous R egulators A gainst CLE Study) – slated to begin in Australia in 2025.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».