The role of transmembrane proton transport rate in mild mitochondrial uncoupling produced by arylamide substituted fatty acids.
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial uncoupling by small molecule protonophores is a promising therapeutic strategy for treatment of cancer and other diseases, however the toxicity associated with uncoupling is a major challenge. A possible solution is the development of mild uncouplers that partially depolarise mitochondria without affecting ATP production. In this study, we prepared a series arylamide substituted fatty acid protonophores and demonstrate that arylamides with appropriate aromatic substitution patterns produce mild uncoupling. Specifically, 3,4-substituted arylamides increased respiration in MDA-MB-231 breast cancer cells and partially collapsed mitochondrial proton gradients without affecting ATP production or cell viability. In contrast, the actions of 3,5-substituted arylamides were similar to those of known full uncouplers DNP and CCCP and decreased intracellular ATP levels. Using a vesicle-based proton transport assay, we found that the rates of transmembrane proton transport by the 3,4-substituted arylamides were slower than those of their 3,5-substituted counterparts, which is attributed to a diminished capacity of 3,4-substituted arylamides to form membrane permeable dimers in the rate limiting step of the protonophoric cycle. This is the first study to assess the role of proton transport rate in protonophore-mediated mitochondrial uncoupling, and the results indicate that development of protonophores with limited proton transport rates may be a viable strategy towards identifying mild uncouplers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».