Circulating free DNA derived from active chromatin as a predictive biomarker for clinical benefit to checkpoint inhibitor-based therapies in metastatic leiomyosarcoma.
Notice bibliographique
Résumé
11539 Background: Leiomyosarcoma (LMS) is a common subtype of soft tissue sarcoma with a poor prognosis in the metastatic setting. LMS shows minimal benefit from monotherapy immune checkpoint inhibitors (CPI), however combinatorial CPI strategies may be effective in part due to tumor enrichment of epigenetic alterations. The DAPPER trial (NCT03851614) was a randomized, single center phase II study of durvalumab combined with olaparib or cediranib. Of the 30 LMS patients enrolled, 36.3% (n = 11) experienced disease stabilization or shrinkage. The present study aims to leverage a novel active chromatin cell-free DNA (cfDNA ac ) platform to investigate the epigenetic and genomic profiles of LMS patients in the DAPPER trial, with the goal of identifying biomarkers associated with clinical benefit from CPI-based therapies. Methods: Baseline plasma samples (n = 30) from LMS patients in the DAPPER trial were processed using a proprietary cfDNA ac capture assay that enriches active chromatin cfDNA. Following whole genome sequencing, univariate analysis and machine learning-based recursive feature selection were used to identify genomic features associated with clinical benefit rate (CBR, defined as RECIST v1.1 complete or partial response, or stable disease lasting > 6 months). Results: We identified 918 promoter and exon features that were significantly different (p < 0.01) at baseline and could segregate patients who achieved CBR from those who did not. Over-representation analysis of these gene features using Gene Ontology (p adj < 0.05) showed enrichment in biological pathways associated with double-strand break repair, inflammatory response, and immune response - specifically T-cell receptor activation and signaling, and macrophage homeostasis in patients with CBR. Conclusions: This study highlights the utility of cfDNA ac profiling as a non-invasive method for identifying biomarkers that predict clinical benefit from CPI-based therapy in patients with advanced LMS. Further analyses are ongoing to evaluate whether the genomic-derived features correlate with other clinical outcomes, such as progression-free survival, overall survival, and orthogonal data (e.g. tumor tissue RNA-seq).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».