Concurrent mutations in DNA damage repair genes <i>BRCA1</i> , <i>POLE</i> , <i>ATM</i> and <i>FANCA</i> to predict overall and progression-free survival for patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) treated with chemotherapy in combination with dual checkpoint inhibition in the CCTG randomized PA.7 trial.
Notice bibliographique
Résumé
4178 Background: CCTG PA.7 (NCT02879318) was a randomized phase II trial comparing gemcitabine (G) and nab-paclitaxel (N) with and without dual immune checkpoint inhibition with durvalumab (D) and tremelimumab (T) as 1st-line therapy in pts with mPDAC. Matched plasma and tissue-based sequencing was performed for exploratory correlative biomarker analysis. Methods: Pts received G+N+D+T (n = 11 run-in, 119 randomized, 2:1 randomization) or G+N (n = 61). Long-term trial analysis was performed with a median follow-up time of 81.6 months. Correlative analysis was performed for pts with baseline ctDNA sequencing using a 600-gene PredicineATLAS panel (n = 173), with a subset having matched archival tissue available for whole-genome sequencing (WGS; n = 46). Cox-based elastic net regression models were used to identify and rank combinations of mutations by their ability to predict survival hazard. Results: Long-term follow up analysis demonstrated no significant difference in median overall survival (mOS) between pts randomized to G+N+D+T vs G+N (9.8 vs 8.8 months; hazard ratio (HR) = 0.88; p = 0.46). Median progression-free survival (mPFS) was also not significantly different between treatment arms (5.5 vs 5.4 months, respectively; HR = 0.95, p = 0.77). Landmark analysis demonstrated 4-year survivorship of 5.4% in pts treated with G+N+D+T arm compared to 1.6% with G+N (p = 0.07). Two or more ctDNA-based mutations (somatic and germline considered separately) in DNA damage repair (DDR) genes BRCA1 , POLE , ATM or FANCA was present in 18/173 pts (10.4%) and was associated with improved OS with G+N+D+T vs G+N (mOS 26.2 months vs. 7.1 months; HR = 0.22 [0.07-0.7]; p = 0.0041, p-interaction = 0.012) as well as PFS (mPFS 14.6 vs. 4.6; HR = 0.17 [0.05-0.6]; p = 0.0020, p-interaction = 0.0070). In pts treated with G+N+D+T, partial response (PR) was seen in 63.6% of pts with ≥2 DDR gene mutations compared to 26.9% in other pts (p = 0.033), and this effect was not observed with G+N (p = 0.18). The DDR gene biomarker was validated in 5/6 (83%) biomarker-positive samples using archival tissue WGS. Conclusions: The presence of ≥2 DDR gene mutations was strongly associated with benefit from the combination of chemotherapy with dual immune checkpoint inhibitor therapy, and pts with this signature had prolonged mOS of over 2 years. This represents the first prospective study in PDAC to define a predictive biomarker beyond mismatch repair deficiency for benefit from immune checkpoint therapy. Given the long-term survival noted in this subgroup, assessment of DDR gene mutations could be considered as part of routine standard of care testing for mPDAC pts. Clinical trial information: NCT02879318 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».