An Engineered Soluble Single‐Chain TCR Engager for KRAS‐G12V Specific Tumor Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
T cell receptor (TCR) based immunotherapy is an attractive strategy to target a wide range of intra-tumoral antigens and elicit robust tumor cytotoxicity. However, engineering soluble TCR engagers that preserve physiological affinity is crucial for universal TCR drug development, yet remains challenging. In the present study, multiple TCR engagers featuring diverse architectures based on the KRAS-G12V specific 1-2C TCR in the context of HLA-A*11:01 is designed and evaluated. Notably, a soluble tandem double single-chain TCR (STanD-scTCR) engager, comprising two repeated single-chain variable fragment (scFv) TCRs, exhibit enhanced binding avidity and potent T-cell activation. Through site-directed mutagenesis, T96F mutation (T96F-TCR) within the TCR β chain is identified, which substantially augment T cell reactivity while maintaining physiological affinity and minimizing off-target cross-reactivity. The T96F-mutated STanD-scTCR engager demonstrates improved antigen sensitivity, promotes multi-functional T-cell responses, and facilitates immune synapse formation between T cells and target cells. In a xenograft tumor model harboring the KRAS-G12V mutation, the TCR engager displays substantial tumor suppression efficacy. These findings underscore the therapeutic potential of 1-2C STanD-scTCR engage in targeting KRAS-G12V mutations in the context of HLA-A*11:01. Furthermore, the engineering strategies employ in the development of STanD-scTCR engager provide an invaluable for future designs of TCR engager drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».