Autoreactive T Cells and Cytokine Stress Drive β-Cell Senescence Entry and Accumulation in Type 1 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Type 1 diabetes (T1D) results from a complex dialogue between the immune system and islets characterized by T cell–mediated autoimmune destruction of pancreatic β-cells. In this dialogue, β-cell stress responses have emerged as drug targets for slowing T1D progression, including a subpopulation of senescent β-cells that accumulate during T1D in humans and nonobese diabetic (NOD) mice. However, the mechanisms that cause β-cells to activate senescence in T1D are not known. Here, we show that β-cell senescence entry and accumulation are driven by damage inflicted by autoreactive CD4+ and CD8+ T cells in the late presymptomatic stages of T1D. Genetically immune-deficient NOD strains showed reduced frequencies of senescent β-cells, and adoptive transfer of diabetogenic splenocytes was sufficient to activate β-cell senescence in immune-deficient mice. Modulation of antigen-specific CD4+ T cells using an intermittent paradigm of CD3 antibody in immune-competent wild-type NOD mice led to reduced senescence, but did not affect other responses, concomitantly with slowing disease progression. Depletion of CD4+ or CD8+ T cells phenocopied the effect of CD3 antibody on β-cell senescence. CD3 antibody and senolytic ABT-199 had a complementary effect in reducing senescent β-cell burden, consistent with these agents acting in different pathways. Mechanistically, exposure to T1D-related inflammatory cytokines recapitulated stable phenotypes of senescence in human islets and β-cells. Our results demonstrate that β-cell senescence is a stress response that depends on progressive autoreactive CD4+ and CD8+ T-cell damage in T1D and suggests a novel mechanism of action for CD3 immunotherapy in limiting the accumulation of senescent β-cells. ARTICLE HIGHLIGHTS Senescence is a β-cell stress response in type 1 diabetes (T1D), the origins of which are not understood. We wanted to determine the role of the T cell–mediated autoimmune process in β-cell senescence during T1D. In the nonobese diabetic mouse model, β-cell senescence largely depended on damage inflicted by autoreactive CD4+ and CD8+ T cells during the development of T1D. Chronic exposure to sublethal doses of proinflammatory cytokines associated with the diabetogenic process was sufficient to elicit stable senescence phenotypes in human islets in culture. Our findings suggest that autoreactive T cells trigger not only β-cell death but also β-cell senescence, potentially via cytokine-dependent mechanisms in T1D. This finding has implications for understanding the mechanisms of action and beneficial impacts of immunotherapy using CD3 antibodies in T1D.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».