10-2: GENERATING AMYLOID RESISTANT STEM CELL-DERIVED BETA CELLS TO IMPROVE ISLET TRANSPLANT OUTCOMES IN TYPE 1 DIABETES
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Insulin-producing human embryonic stem cell-derived β-cells (SC-β) are a promising alternative to islet transplantation for people with type 1 diabetes (T1D). SC-β cells may obviate need for organ donors, although long-term survival and function following transplantation remains a concern. Aggregation of islet amyloid polypeptide (IAPP), a hormone co-secreted with insulin from β-cells and the major component of cytotoxic islet amyloid in type 2 diabetes, has been implicated in islet transplant failure. Pramlintide is a non-aggregating, non-toxic human IAPP analogue used clinically as an adjunct therapy in T1D. We hypothesized that genetically engineered SC-β cells expressing pramlintide would have improved survival and function following transplantation. Methods: SCs were CRISPR-modified to produce a pramlintide analogue and differentiated to SC-β cells suitable for transplant. Diabetic immunodeficient mice (NSGs or SCID-Beige) were transplanted with 75-100 sorted wild-type (WT) or pramlintide SC-β cell clusters in the anterior chamber of the eye (ACE). Mice were fed a chow (n=6) or 45% high fat (HFD) diet (n=15) and blood glucose and C-peptide were assessed following fast-refeeding. Human-specific ELISAs were used to measure C-peptide and IAPP levels following glucose-stimulated secretion from SC-β cells and in transplanted animals. Results: Robust glucose-stimulated insulin secretion indicated maturation of both pramlintide and WT SC-β cells. Gene expression and ELISA confirmed production and secretion of pramlintide from mutant SC-β cells. Mice transplanted with WT or pramlintide SC-β cells secreted human C-peptide in response to fast-refeed at 5 and 10-weeks post-transplant. Immunostained graft sections harvested 90 days post-transplant revealed abundant SC-β cells co-expressing insulin and IAPP, suggesting in vivo maturation. WT SC-β cell graft-bearing mice fed HFD developed islet amyloid, while pramlintide SC-β cell grafts exhibited little or no amyloid. Conclusions: Pramlintide-expressing SC-β cells do not form amyloid following transplantation and have potential as an improved SC-β cell source for transplantation in T1D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».