2003-LB: An mRNA Immunotherapy for Type 1 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Introduction and Objective: Antigen-specific immune tolerance therapy (ASIT) is a potentially curative approach to type 1 diabetes (T1D) but has not translated successfully to the clinic. We developed a tolerogenic lipid nanoparticle (tLNP) to co-deliver immunomodulators and mRNA-encoded beta-cell autoantigens as a novel ASIT strategy for T1D and tested it for diabetes prevention and reversal in NOD mice. Methods: To assess whether tLNPs prevent diabetes, we injected NOD females biweekly from 5 to 15 weeks with tLNPs, control LNPs (antigen-only or irrelevant antigen with/without immunomodulators), or buffer, and monitored blood glucose to 30 weeks (diabetes onset = 2 readings > 20 mM). We compared administration routes in the NOD diabetes prevention model and performed immune profiling in blood and spleens by flow cytometry. To test reversal of new-onset diabetes, tLNPs were administered only after 2 consecutive blood glucose readings >13 mM, with monitoring 2x weekly up to 10 weeks post-onset (diabetes progression = 2 readings > 15 mM). Results: Treatment with tLNPs reduced diabetes incidence vs. buffer-injected controls (p=0.002). Protection was antigen-dependent, as irrelevant antigen with immunomodulators in LNPs was ineffective, similar to buffer control. Likewise, antigen-only LNPs were ineffective. Intramuscular (IM) was the most effective administration route, with 3x IM injections conferring 100% protection to 30 weeks. IM tLNP injection expanded circulating polyclonal and antigen-specific regulatory T cells and increased dysfunction markers in splenic CD4+ and CD8+ T effectors. Remarkably, tLNPs reversed new-onset diabetes in 100% of mice, with treated mice remaining euglycemic without supplemental insulin for the 10-week study (p=0.007 vs. buffer). Conclusion: TLNPs delivering mRNA-encoded antigens induce robust immune tolerance, preventing and reversing diabetes in NOD mice. This novel technology enables mRNA as a promising ASIT modality and warrants further preclinical development for T1D. Disclosure H.C. Denroche: Other Relationship; Integrated Nanotherapeutics. L.P. Pallo: None. S. Chen: Other Relationship; Integrated Nanotherapeutics. V. Ng: Employee; Integrated Nanotherapeutics. J. Zaifman: Other Relationship; Integrated Nanotherapeutics. M. Ferrad: Employee; Integrated Nanotherapeutics. Y. Tam: Other Relationship; Integrated Nanotherapeutics. B. Verchere: Board Member; Integrated Nanotherapeutics. Stock/Shareholder; Integrated Nanotherapeutics. Funding Breakthrough T1D (3-IND-2024-1575-I-X); Breakthrough T1D Canada (3-COE-2022-1103-M-B)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».