Identification and characterization of short-chain dehydrogenase/reductase 3 (DHRS3) deficiency, a retinoic acid embryopathy of humans
Notice bibliographique
Résumé
Purpose Signaling by the morphogen all-trans retinoic acid (RA) is critical for embryonic development, during which its tissue concentration must be tightly regulated. We investigated 8 sibships (12 individuals) segregating 5 different homozygous variants of dehydrogenase/reductase 3 ( DHRS3 ), which encodes an embryonically expressed enzyme (short-chain dehydrogenase/reductase 3; also termed SDR16C1) that catalyzes the reduction of retinaldehyde to retinol, limiting excessive RA synthesis. Methods We assessed variant pathogenicity using comparative phenotypic and bioinformatic analysis, quantification of DHRS3 expression, and measurement of plasma retinoid metabolites. Results Five homozygotes from 3 families (1 family segregating a deletion of the promoter and 5′-untranslated region of DHRS3 , the other 2 a missense variant p.(Val171Met)), manifested a congruent phenotype, including coronal craniosynostosis, dysmorphic facial features, congenital heart disease (4/5 individuals), and scoliosis (5/5 individuals). Transcription of DHRS3 in whole blood cells from 2 homozygotes for the promoter/5′-untranslated region deletion was 90% to 98% reduced. Cells transfected with a DHRS3-Val171Met construct exhibited reduced retinaldehyde reduction capacity compared with wild-type, yielding reduced retinol and elevated RA; correspondingly, plasma from homozygous patients had significantly reduced retinol and elevated RA (exceeding the normal range), compared with controls and heterozygous relatives. Three additional homozygous missense variants of DHRS3 (p.(Val110Ile), p.(Gly115Asp), and p.(Glu244Gln)) were shown to reduce catalytic activity in vitro and/or in vivo but were associated with normal or different phenotypes that did not meet the threshold to assign likely pathogenicity. Conclusion We define a novel developmental syndrome associated with biallelic hypomorphic variants in DHRS3 ; a careful assessment of individual variants is required to establish a causal link to phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».