sPLA2-IIA modifies progranulin deficiency phenotypes in mouse models
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Haploinsufficiency of the progranulin (PGRN) protein is a leading cause of frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Mouse models have been developed to study PGRN functions. However, PGRN deficiency in the commonly used C57BL/6 mouse strain background leads to very mild phenotypes, and pathways regulating PGRN deficiency phenotypes remain to be elucidated. METHODS: We generated PGRN-deficient mice in the FVB/N background and compared PGRN deficiency phenotypes between C57BL/6 and FVB/N backgrounds via immunostaining, western blot, RNA-seq, and proteomics approaches. We demonstrated a novel pathway in modifying PGRN deficiency phenotypes using inhibitor treatment and AAV-mediated overexpression in mouse models. RESULTS: We report that PGRN loss in the FVB/N mouse strain results in earlier onset and stronger FTLD-related and lysosome-related phenotypes. We found that PGRN interacts with sPLA2-IIA, a member of the secreted phospholipase A2 (sPLA2) family member and a key regulator of inflammation, that is expressed in FVB/N but not C57BL/6 background. sPLA2-IIA inhibition rescues PGRN deficiency phenotypes, while sPLA2-IIA overexpression drives enhanced gliosis and lipofuscin accumulation in PGRN-deficient mice. Additionally, RNA-seq and proteomics analysis revealed that mitochondrial pathways are upregulated in the PGRN-deficient C57BL/6 mice but not in the FVB/N mice. CONCLUSIONS: Our studies establish a better mouse model for FTLD-GRN and uncover novel pathways modifying PGRN deficiency phenotypes.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».