Abstract Or122: SURF4-containing Classical Vesicles Mediate Apolipoprotein(a)-ApolipoproteinB Secretory Trafficking
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Elevated plasma levels of Lp(a) are an independent, causal risk factor for cardiovascular diseases. Plasma Lp(a) concentration depends mainly on Lp(a) production rate in hepatocytes, which is mediated by intracellular non-covalent complexes between weak lysine binding sites in apo(a) kringles IV types 7 and 8 (LBS7,8) with apoB. Lp(a) is smaller, denser and more cholesterol-rich than VLDL, and Lp(a)-apoB is secreted at a lower rate than VLDL-apoB. Thus, Lp(a) and VLDL may follow different intracellular assembly and trafficking pathways. VLDL secretory trafficking has been reported to involve SURF4-containing, TANGO1-dependent, expanded COPII VLDL transport vesicles (VTV). However, the mechanisms causing differences in lipidation and apolipoprotein composition of Lp(a) compared to VLDL remain unclear. Hypothesis: The intracellular interaction between apo(a) and apoB diverts nascent Lp(a) from VTVs and hence impacts its secretion rate and lipidation. Methods: HuH7 cells were transfected with plasmids encoding either 17K (wild-type) or 17K△LBS7,8 apo(a) and incubated with oleic acid to stimulate lipoprotein assembly. Lp(a) secretion was assessed by immunoblot of medium from cells also transfected with siRNAs targeting expression of the VLDL-associated proteins SURF4, TM6SF2, FITM2, MTP or TANGO1. Interactions between apo(a), apoB and the VLDL ER cargo receptor, SURF4 were studied by pulldown assays. Confocal and super resolution radial fluctuation (SRRF) microscopy were used to assess apo(a)-apoB intracellular colocalization. Results: Knockdown of SURF4, TM6SF2, FITM2, and MTP using siRNA reduced apo(a) and apoB secretion. The reduction in apo(a) secretion was dependent upon the weak lysine binding sites present in apo(a) KIV types 7 and 8 in the case of siRNAs against TM6SF2 and MTP but not SURF4. Surprisingly, TANGO1 siRNA reduced apoB secretion, but increased apo(a) secretion. Pulldowns showed that apo(a) transfection reduced SURF4-apoB binding; this decrease was dependent on apo(a)-apoB interactions. Using SRRF microscopy, colocalization of apo(a), apoB and SURF4 was observed. Conclusions: Our findings suggest a role for several new players in the apo(a)-apoB secretion pathway and highlight the difference in secretory trafficking mechanisms between Lp(a) and VLDL. SURF4 may act as an ER-cargo receptor for apo(a) secretory trafficking, albeit potentially independent of the apo(a)-apoB interaction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».