Preclinical Efficacy of Tasquinimod in Myelodysplastic Neoplasms: Restoring Erythropoiesis and Mitigating Bone Loss
Notice bibliographique
Résumé
Myelodysplastic neoplasms (MDSs) are clonal disorders characterized by ineffective hematopoiesis, dysplasia, and a risk of transformation into acute myeloid leukemia. MDS is also associated with a higher incidence of osteoporosis, suggesting a complex interplay between hematopoiesis, the bone marrow (BM) microenvironment, and bone homeostasis. Targeting inflammation has emerged as a promising therapeutic strategy, particularly in lower risk MDS. Tasquinimod (TASQ) is a small-molecule inhibitor of the inflammatory alarmin S100A9, blocking its interaction with TLR4 and RAGE receptors. We investigated the efficacy of TASQ in modulating inflammation and improving disease phenotype using in vitro and in vivo MDS models. Immunofluorescence staining of human BM identified neutrophils and macrophages as primary S100A9 sources. Exposure of mesenchymal stromal cells (MSCs) to S100A9 induced Toll-like receptor 4 (TLR4) downstream signaling, resulting in increased expression of IRAK1, NF-κB-p65, interleukin-1β (IL-1β), IL-18, caspase 1, and PD-L1. These effects were effectively abolished by TASQ. Additionally, TASQ restored the disturbed MSC-mediated hematopoietic support, as demonstrated by increased numbers of cobblestone area-forming cells and colony-forming units. In NHD13 MDS mice, TASQ (30 mg/kg, 12 weeks) improved hemoglobin and red blood cell counts, but exerted no effect in wild-type (WT) mice. Additionally, TASQ improved bone microarchitecture by increasing trabecular number and bone volume, likely a result of reduced osteoclast activity. Our findings suggest that TASQ mitigates inflammasome activation in the MDS BM, improving erythropoiesis and bone health. These results provide a necessary preclinical basis for clinical trials in lower risk MDS patients, in whom anemia and osteoporosis often coexist.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».