NDUFS2 (NADH:Ubiquinone oxidoreductase core subunit S2) in Mitochondrial Electron Transport Chain Complex I is Critical to Oxygen Responsiveness of Human Ductus Arteriosus Smooth Muscle Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Mitochondria in ductus arteriosus smooth muscle cells (DASMCs) are oxygen sensors triggering vasoconstriction at birth; however, the oxygen sensing mechanisms are incompletely understood. Given the conserved role of mitochondrial Complex I subunit NDUFS2 in other oxygen-sensing tissues, we examined its role in DASMC oxygen sensing, comparing it to other Complex I subunits (NDUFS1 and NDUFS7) and putative O 2 -sensor subunits (UQCRFS1 and COX4I2). Methods Human DASMCs were grown in hypoxia (pO 2 =41mmHg). Oxygen responsiveness was assessed, measuring changes in intracellular calcium, [Ca 2+ ] i , cell length, and mitochondrial reactive oxygen species (mROS). DASMCs were treated for 48-hours with control siRNA versus siRNA targeting NDUFS2, NDUFS1, NDUFS7, UQCRFS1, or COX4I2. qPCR and immunoblotting confirmed knockdown. 3’RNA sequencing assessed transcriptional changes following siRNA. Results Oxygen increased mitochondrial fission, [Ca 2+ ] i , and constricted DASMCs. 48-hours post-treatment, siNDUFS2 selectively depressed oxygen-induced increase in [Ca 2+ ] i (siControl +18.6±2.3%, siNDUFS2 +5.5±1.5%, p<0.0001), DASMC shortening (from 18.4±1.1% to 8.9±0.8%, p<0.0001), and mROS (+24±4.9% untreated, -6.6±5.4% post-siNDUFS2, p<0.0001), without altering the KCl response or depressing respiration. The mitochondrial antioxidant MitoTEMPO reduced mROS (2.9±4.5%, p=0.001) and attenuated oxygen-induced DASMC shortening (8.4±0.9%, p=0.0003). Transcriptomics revealed unique changes in mitochondrial pathways post siNDUFS2. Conclusions NDUFS2 regulates mROS and is a mitochondrial oxygen sensor in human DASMCs. Impact We demonstrated a unique role of Complex I subunit NDUFS2 (NADH:Ubiquinone Oxidoreductase Core Subunit S2), amongst putative oxygen-sensing electron transport chain subunits, in the responsiveness of human ductus arteriosus (DA) smooth muscle cells (DASMCs) to oxygen. NDUFS2 knockdown inhibited oxygen-induced DASMC constriction and generation of mitochondrial reactive oxygen species, at a timepoint prior to inhibition of mitochondrial respiration and without inhibition of KCl-induced constriction. While mitochondria are known DA oxygen sensors, this work identifies NDUFS2 as a molecular mediator of human DA oxygen sensing within the mitochondria, enhancing our understanding of a vital physiologic phenomenon and providing a novel potential therapeutic target to modulate ductal patency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».