Alternative splicing generates HER2 isoform diversity underlying antibody–drug conjugate resistance in breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Breast cancer (BC) is a heterogeneous disease that can be molecularly classified based on the expression of the ERBB2 receptor (also known as HER2 ) and hormone receptors. Targeted therapies for HER2-positive BC, such as trastuzumab, antibody-drug conjugates (ADCs) and tyrosine kinase inhibitors, have improved patient outcomes, but primary/acquired resistance still poses challenges that can limit treatments’ long-term efficacy. Addressing these obstacles is vital for enhancing therapeutic strategies and patient care. Alternative splicing, a post-transcriptional mechanism that enhances transcript diversity (isoforms), can produce proteins with varied functions, cellular localizations, or binding properties. Here, we comprehensively characterize the HER2 alternative splicing isoforms, assess their expression in primary BC patients and cell lines, and explore their role in resistance to anti-HER2 therapies. We expand the catalog of known HER2 protein-coding isoforms from 13 to 90, revealing distinct patterns of protein domains, cellular localizations, and protein structures, along with their antibody-binding sites. By profiling expression in 561 primary BC samples and mass spectrometry data, we discover a complex landscape of HER2 isoform, revealing novel transcripts that were previously unrecognized and are not assessed in routine clinical practice. Finally, the assessment of HER2 isoform expression in BC cell cultures sensitive or resistant to trastuzumab and ADCs reveals that drug-resistant cells shift their expression toward isoforms lacking antibody-binding domains. Our results broaden the understanding of HER2 isoforms, revealing distinct mechanisms of potential resistance to anti-HER2 therapies, particularly ADCs. This expanded landscape of HER2 isoforms emphasizes the crucial role of alternative splicing investigations in advancing precision-targeted cancer therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».