Enantioselective Chemical Probe for Chikungunya nsP2 Helicase with Antialphaviral Activity
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Chikungunya virus (CHIKV) replication relies on the multifunctional nsP2 protein, making it an attractive target for antiviral drug discovery. Here, we report the resolution of oxaspiropiperidine 1, a first-in-class inhibitor of the CHIKV nsP2 RNA helicase (nsP2hel), into its constitutive enantiomers and characterization of their antiviral activity. The enantiomer ( R )- 1 exhibited potent inhibition of viral replication, nsP2hel ATPase activity, and dsRNA unwinding, while the ( S )- 1 enantiomer was >100-fold less active. The ( R )- 1 enantiomer also demonstrated a high selectivity for CHIKV over other RNA viruses and for nsP2hel over other RNA helicases. Direct binding of ( R )- 1 to the nsP2hel protein was confirmed by 19 F NMR. Biophysical and structural studies revealed conformational polymorphism in the spirocyclic scaffold of ( R )- 1, suggesting a potential role of thermal mobility of the ligand in allosteric inhibition of nsP2hel. Collectively, these findings designate ( R )- 1 (RA-NSP2- 1 ) as a high-quality chemical probe and ( S )- 1 (RA-NSP2- 1 N) as a negative control for probing the biology of alphavirus RNA helicases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».