SUZ12–Nucleic Acid Interactions Constrain PRC2 Activity to Maintain Targeted Gene Silencing Essential to Diffuse Midline Glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) mediates transcriptional silencing through trimethylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3), an epigenetic modification critical for development and frequently altered in cancer. Pediatric diffuse midline gliomas (DMGs) bearing the histone H3 K27M mutation exhibit global loss of H3K27me3 due to dominant inhibition of PRC2 by the mutant histone. Despite widespread hypomethylation, focal retention of H3K27me3 persists, and tumor cells maintain dependency on residual PRC2 activity for proliferation. The molecular basis underlying this residual enzymatic function and its regulation remain poorly defined. To address this mechanism, we investigated the role of SUZ12, the architectural core of PRC2 that facilitates interactions with accessory subunits. We identified the SUZ12 N-terminal region as a regulatory domain that constrains PRC2 catalytic activity through transient interactions with nucleic acids, thereby limiting non-specific chromatin engagement. Expression of a truncated SUZ12 variant retaining the catalytic VEFS domain, but lacking the nucleic acid-binding regulatory elements, led to widespread H3K27 hypermethylation, displacement of canonical PRC1 complexes, disruption of chromatin architecture, and impaired H3 K27M glioma cell growth in vitro and in vivo . Biochemical analyses revealed a SUZ12 N-terminal domain that modulates PRC2 activity by promoting non-productive binding to nucleic acids, thus establishing a kinetic equilibrium essential for precise chromatin targeting. These findings redefine Polycomb specificity as a dynamic equilibrium between productive nucleosomal engagement and non-productive nucleic acid interactions, providing critical insights into PRC2 regulation and highlighting potential therapeutic vulnerabilities in PRC2-dependent cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».