OICR-41103 as a chemical probe for the DCAF1 WD40 domain
Notice bibliographique
Résumé
Human DCAF1 is a multidomain protein that plays a critical role in protein homeostasis. Its WDR domain functions as a substrate recruitment module for RING-type CRL4 and HECT family EDVP E3 ubiquitin ligases, enabling the ubiquitination and proteasomal degradation of specific substrates. DCAF1's activity has been implicated in cell proliferation and is documented to promote tumorigenesis. Additionally, the DCAF1 WDR domain is hijacked by lentiviral accessory proteins to induce the degradation of host antiviral factors, such as SAMHD1 and UNG2. These diverse roles make DCAF1 an attractive target for therapeutic development in oncology and antiviral strategies. It is also a promising candidate for use in targeted protein degradation. We previously reported a novel ligand, OICR-8268, that targets the DCAF1 WDR domain. In this study, we present the development of OICR-41103, a potent, selective, and cell-active small molecule chemical probe for DCAF1, derived from OICR-8268. The co-crystal structure of the DCAF1-OICR-41103 complex reveals the ligand's binding mode within the WDR central pocket, demonstrating its potential for PROTAC design and development. Notably, OICR-41103 effectively displaces the lentiviral Vpr protein from DCAF1 in both biochemical and cellular settings, highlighting its potential for the development of HIV therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».