The human STING agonist E7766 induces immunogenic tumor clearance, independent of tumor-intrinsic STING expression in the <i> KRAS <sup>G12D/+</sup> Trp53 <sup>−/−</sup> </i> murine model of sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Soft tissue sarcomas (STS) are aggressive high-fatality cancers that affect children and adults. Most STS subtypes harbor an immunosuppressive tumor microenvironment (TME) and respond poorly to immunotherapy. Therapies capable of dismantling the immunosuppressive TME are needed to improve sensitivity to emerging immunotherapies. Activation of the Stimulator of INterferon Genes (STING) pathway has shown promising anti-tumor effects in preclinical models of carcinoma, but evaluations in sarcoma are lacking. Herein, we sought to examine the immune modulation and therapeutic efficacy of three translational small molecule STING agonists in an immunologically cold model of STS. Three classes of STING agonists, ML RR-S2 CDA, MSA-2, and E7766 were evaluated in an orthotopic KrasG12D/+ Trp53-/- model of STS. Dose titration survival studies, cytokine serology, and tumor immune phenotyping were used to examine STING agonist efficacy following intra-tumoral treatment. All STING agonists significantly increased survival time, however, only E7766 resulted in durable tumor clearance, inducing CD8+ T-cell infiltration and activated lymphocyte transcriptomic signatures in the TME. Antibody depletion was used to assess the dependency of treatment responses on CD8+ T-cells, showing that in their absence, tumor clearance did not occur following E7766 therapy. Using STING deficient mice, and CRISPR/Cas9 gene editing, we demonstrated that STS clearance following STING therapy was dependent on host STING and not tumor-intrinsic STING pathway functionality. E7766 represents a promising candidate able to remodel the TME of murine STS tumors toward an inflamed phenotype independent of tumor-intrinsic STING functionality, and should be considered for potential translation in STS treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».