Inhibiting the RNA helicase DDX3X in Burkitt lymphoma induces oxydative stress and impedes tumor progression in xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Burkitt Lymphoma (BL), an aggressive B-cell lymphoma driven by MYC translocations, requires intensive chemotherapy treatments which deliver high effectiveness yet increase future risks of developing secondary malignancies. We have previously shown that DDX3X, an RNA helicase frequently mutated in BL, is essential for B cell lymphomagenesis in mice. Methods and results To assess if DDX3X could therefore represent a promising therapeutic target for BL, we tested two DDX3X inhibitors, the well characterized RK-33 and the more potent newly developed C1, in three BL cell lines (CA46, Raji, Daudi). We found that the 3 cell lines exhibited differential sensitivities to the drugs in vitro, with Daudi being the most susceptible and Raji the most resistant. In vivo, RK-33 treatment in a xenograft BL model reduced tumor progression in all cell lines, albeit with variable efficacy compared to the clinical drug Pevonedistat, and again with the Daudi cells being the most responsive to the treatment. Transcriptomic and proteomic analyses indicated that RK-33-mediated inhibition of DDX3X, and DDX3X ablation through siRNA affects oxidative phosphorylation among other pathways and leads to an increase of intracellular reactive oxygen species (ROS). A CRISPR chemogenomic screen to identify synthetic lethalities linked to RK-33 implicated enzymes of the glutathione synthesis pathway and the Keap1-Nrf2-ARE pathway. We therefore tested the inhibition of the glutathione pathway with buthionine sulfoximine and showed that it reduced the CC50 of RK-33 in BL cells lines. Conclusion Our findings not only support DDX3X as a therapeutic target in BL but also provide evidence for a combinatorial treatment strategy to improve the efficacy of current treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».