Osh2 mediates <i>Candida</i> species resistance to miltefosine by regulating zymosterol accumulation
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Invasive candidiasis poses a growing threat to global public health, compounded by the scarcity of effective antifungal treatments. Miltefosine exhibits broad-spectrum antifungal activity, yet its mechanisms of antifungal action and the development of resistance remain poorly understood. Here, we first generated miltefosine-resistant strains of Candida glabrata through stepwise exposure to increasing drug concentrations. Whole-genome sequencing revealed that nonsense mutations in the OSH2 gene (193C > T and 3177C > A) were key drivers of resistance. Functional validation in Candida albicans confirmed that these OSH2 mutations conferred miltefosine resistance, demonstrating the conserved role of Osh2 across species. Multi-omics profiling of the osh2Δ/Δ mutant revealed significant upregulation of ergosterol biosynthesis genes, including ERG6 and ERG11 , and the accumulation of zymosterol, an intermediate in the ergosterol pathway. Chemogenetic dissection further elucidated the role of sterol metabolism in resistance: erg11Δ/Δ mutants, which are unable to synthesize zymosterol, exhibited hypersusceptibility to miltefosine, whereas erg6Δ/Δ strains, which accumulate zymosterol, showed innate resistance. Exogenous supplementation of zymosterol dose dependently increased the minimum inhibitory concentration of miltefosine in C. albicans and C. glabrata , confirming that zymosterol accumulation is a key determinant of resistance. Our findings establish Osh2 as a critical regulator of membrane sterol flux and demonstrate that fungal lipid metabolic plasticity enables evasion of membrane-targeting antifungals. Therapeutic targeting of zymosterol biosynthesis enzymes may overcome such adaptive resistance mechanisms in invasive candidiasis, providing a new strategy to combat drug-resistant fungal infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».