Graded activation of mutant K41C-KCNE1:KCNQ1 channel complexes by mefenamic acid
Notice bibliographique
Résumé
The IKs current formed by the co-assembly of KCNE1 and KCNQ1 plays an important role in cardiac repolarization. Mefenamic acid, an NSAID, is known to enhance IKs currents and has in turn been suggested as a therapeutic starting point for the development of compounds for the treatment of long QT syndrome. Our previous examinations of mefenamic acid’s action revealed that residue K41 on KCNE1 was critical for mefenamic acid’s activating effect on fully KCNE1 saturated, and partially saturated IKs channel complexes. The present study extends our previous work by incorporating the K41C-KCNE1 mutation into individual subunits to destabilize local mefenamic acid binding and explore how many of the remaining mefenamic acid-bound WT KCNE1-KCNQ1 subunits are required to support the activating action of the drug. Our results show that the potency of mefenamic acid action is reduced by the presence of K41C-KCNE1 subunits in a graded and stoichiometric, but non-linear manner. Modeling results are consistent with the idea that WT IKs subunits, in the presence of mefenamic acid, precede activation of K41C-IKs subunits due to their augmented voltage sensor kinetics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».