Rewiring DNA repair with PARP-based chemical inducers of proximity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chemical inducers of proximity (CIPs) can elicit durable—and often neomorphic—biological effects through the formation of a ternary complex, even at low equilibrium occupancy of their targets. This “event-driven” pharmacology is exemplified by CIPs that promote targeted protein degradation, but other applications remain underexplored. We developed a generalizable strategy to discover event-driven CIPs by tracking the cellular effects of heterobifunctional small molecules alongside quantitative measures of intracellular target engagement. Using this approach, we discovered PCIP-1, which inhibits DNA repair by recruiting BET proteins to PARP2. Unlike conventional PARP inhibitors, PCIP-1 activity is observed at low equilibrium occupancy of PARP1/2 and without inhibition of PARP-catalyzed PARylation, yet it retains synthetic lethality in cancer cells with homologous recombination deficiencies. PARP1 knockout, which confers resistance to conventional PARP drugs, increases sensitivity to PCIP-1, offering a potential new mechanism to overcome clinical resistance. Through these studies, we demonstrate that DNA repair can be rewired by CIPs and introduce a new form of event-driven pharmacology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».