Design of a peripherally biased NPSR1 antagonist for neuropeptide S induced inflammation
Notice bibliographique
Résumé
Neuropeptide S (NPS) is a potent agonist for the GPCR receptor NPSR1, implicated in various physiological and pathological processes, including inflammation. NPSR1 gene polymorphisms have been linked to asthma, inflammatory bowel disease, and endometriosis. Activation of NPSR1 triggers signaling through Gαq and Gαs leading to activation of calcium and cAMP respectively, which induces the expression of pro-inflammatory cytokines. Given NPSR1 is widely expressed in the brain and modulates behavioral responses, the development of a non-brain-penetrant NPSR1 antagonist with favorable pharmacokinetics would represent a significant advancement. While promising NPSR1 antagonists like SHA-68R and NPSR-QA1 exist, suboptimal ADME profiles and/or brain penetrance limit pharmacological evaluation of NPSR1 peripheral inhibition. In the present study, a structure-activity relationship analysis of NPSR-QA1 led to the identification of two potent, peripherally restricted NPSR1 antagonists with favorable pharmacokinetic properties. NPSR-QA1 derivatives were screened for NPSR1 antagonism in cell-based calcium and cAMP signaling assays. Two lead compounds were identified that demonstrated sub-nanomolar potency, high solubility, decent unbound clearance, and low brain penetration in mice. In vitro assays using human fibroblasts with enforced expression of NPSR1 established that NPS triggered expression of pro-inflammatory markers IL-6, PTGS2, IL-20, and CXCL8, all of which were effectively inhibited by the lead compounds. Further, murine studies with zymosan-induced inflammation showed that NPSR1 antagonism significantly increased resident macrophages in the peritoneum and reduced TNF-α cytokine levels. These findings highlight the potential of NPSR1 antagonism to block inflammation without CNS side effects, advancing the development of NPSR1 antagonists as therapeutic agents for peripheral inflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».