Targeting CDK9 inhibits the growth of KMT2A-rearranged infant leukemia and demonstrates synergy with menin inhibition
Notice bibliographique
Résumé
• Enitociclib synergizes with MI-463 to effectively decrease HOXA9 protein levels in infant KMT2A-r leukemia cells. • Enitociclib potentiates the cytotoxicity of venetoclax in relatively venetoclax-resistant KMT2A-r leukemic cells. The KMT2A-rearranged (KMT2A-r) leukemia is one of the most challenging cancers to treat in children, owing to the higher relapse rates and chemoresistance frequently observed in this patient population. At the molecular level, chromosomal translocation in the KMT2A gene leads to a deregulated epigenetic landscape resulting in the upregulation of transcription factors like HOXA9 , consequently contributing to leukemogenesis. One crucial component of the oncogenic KMT2A-r complex is the involvement of positive transcription elongation factor b, which is composed of cyclin T and cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), which leads to the dysregulation of transcriptional elongation. This study investigated the function of enitociclib, a small molecule CDK9 inhibitor in clinical development that has shown effective activity in other tumor types. Enitociclib showed growth inhibition and an on-target effect in KMT2A-r leukemic cells with a significant decrease in MYC and MCL-1 protein levels. Moreover, enitociclib was found to reduce the growth advantage provided to leukemic cells by the bone marrow microenvironment. In addition, it demonstrates the ability to synergize with menin inhibitors, leading to an effective decrease in HOXA9 protein levels in KMT2A-r infant leukemia cells. Enitociclib also potentiates the cytotoxicity of venetoclax in relatively venetoclax-resistant KMT2A-r leukemic cells. Overall, enitociclib has shown measurable in vitro antitumor activity in KMT2A-r infant leukemia and is a rational therapeutic option to explore in future clinical trials.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».