Synthesis and Biological Evaluation of Small Molecule Inhibitors of Immune Cytopenias
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Immune cytopenias are a group of autoimmune disorders where patients develop autoantibodies against certain types of blood cells such as red blood cells (RBCs) or thrombocytes. We investigated small molecules as potential inhibitors of phagocytosis of blood cells that are prevalent in immune thrombocytopenia (ITP) and warm autoantibody immune hemolytic anemia (wAIHA). Upon screening a chemical library of over 13,000 compounds in silico, followed by evaluating 80 compounds in vitro as inhibitors of phagocytosis of opsonized RBCs by monocytes, we identified four hit molecules. These compounds contain a pyrazole moiety as a key structural feature. Here, we reveal the independent synthesis and re-evaluation of these hits, as well as revalidate the biological activities and the synthesis of their analogs to understand the structure–activity relationships. Two of the resynthesized compounds showed up to a 9-fold difference in their inhibitory activities between the commercial and synthesized batches, and the analogs exhibited either equal or weaker potency than the parent compounds targeting phagocytosis of RBCs. The role of regioisomers and the importance of an ester moiety are revealed as important structural features through these analogs. The pharmacokinetics of the promising compound 33 suggested that this compound shows significant efficacy in restoring platelet counts in the mouse model of ITP, despite the rapid hydrolysis of its methyl ester moiety.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».