Small Molecule Activators of Protein Phosphatase 2A Exert Global Stabilising Effects on the Scaffold PR65
Notice bibliographique
Résumé
Protein phosphatase 2A (PP2A), an important therapeutic target, comprises a scaffold subunit PR65 composed of 15 HEAT (Huntingtin/elongation/A-subunit/TOR1) repeats, a catalytic subunit, and one of many different regulatory subunits that enable binding to specific substrates. Recently, small molecule activators of PP2A (SMAPs) were identified, although their mechanisms of action have not been fully defined. Here we explore the interaction of PR65 with two SMAPs, ATUX-8385 and the non-functional DBK-776, using single-molecule optical tweezers, ensemble methods, and computational analysis. In the absence of SMAP, PR65 shows multiple unfolding and refolding transitions, and the force-extension profiles are very heterogeneous with evidence of misfolding. Similar heterogeneity has been observed for chemical-induced unfolding of tandem-repeat proteins like PR65, a consequence of the internal symmetry of the repeat architecture. In the presence of ATUX-8385, higher unfolding and refolding forces are observed globally, and there is less misfolding, suggesting that ATUX-8385 acts like a pharmacological chaperone. In contrast, DBK-766-binding induces higher unfolding forces for only a few repeats of PR65, suggestive of a more localised effect; moreover, subsequent stretch-relax cycles show that PR65 is irreversibly locked in the unfolded state. Docking and molecular dynamics simulations provide additional insights how SMAP binding modulates PR65 structure and function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».