Tyrosine kinase 2 inhibition improves clinical and molecular hallmarks in subtypes of cutaneous lupus
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Cutaneous lupus erythematosus (CLE) is a chronic inflammatory skin disease with various clinical subtypes. Although its pathogenesis is not yet fully understood, T-cell-mediated autoimmunity and elevated levels of type I interferons (IFNs) are two major factors that contribute to the development of cutaneous lesions. Type I IFNs transduce their signal via tyrosine kinase 2 (TYK2). OBJECTIVES: To investigate the impact of TYK2 signalling in preclinical models of CLE. METHODS: CLE skin biopsies were investigated by RNA sequencing (RNAseq) and immunohistochemistry. T cells isolated from CLE skin biopsies (lesional T cells) were restimulated with anti-CD3/anti-CD28 and cytokine release was quantified by enzyme-linked immunosorbent assay and Luminex®. Primary human keratinocytes and three-dimensional skin models were stimulated with IFN-α or lesional T-cell supernatant in the presence or absence of the TYK2 inhibitor deucravacitinib, followed by RNAseq. Skin biopsies from patients with different CLE subtypes were treated ex vivo with deucravacitinib followed by real-time quantitative polymerase chain reaction. RESULTS: Bulk RNAseq revealed a strong correlation between TYK2 and interface dermatitis, a histological hallmark of CLE. Immunohistochemistry confirmed a high abundance of TYK2 in different CLE subtypes. Inhibiting TYK2 reduced inflammation and normalized epidermal impairments in primary human keratinocytes, reconstructed human epidermis and CLE T cells. Ex vivo TYK2 inhibition in CLE skin biopsies reduced IFN response and necroptosis-related gene expression. Finally, four patients with different therapy-refractory subtypes of CLE (acute, subacute, chronic discoid, chilblain CLE) were successfully treated with deucravacitinib. CONCLUSIONS: IFN-α and T-cell-derived cytokines both contribute to skin inflammation in CLE. TYK2 inhibition is a promising approach for different subtypes of CLE as it controls inflammation in various preclinical models and patients with CLE who are refractory to treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».