Investigation of a squaramide motif as a bioisostere of the amino-acid group of S-adenosyl-L-methionine and its functional impact on RNA methylation
Notice bibliographique
Résumé
Methyltransferases (MTases) are enzymes that methylate biomolecules like proteins, DNA, RNA, lipids, and small molecules, mostly using S-adenosyl-L-methionine (SAM) as a methyl donor. MTases have emerged as promising drug targets, and SAM analogues are widely employed to investigate their involvement in diseases and to develop effective drug therapies. We designed and synthesized stable SAM analogues with a squaramide moiety mimicking the methionine side chain. These compounds were tested on the two human m⁶A RNA MTases METTL3/14 and METTL16. While these SAM analogues failed to support catalytic activity, they exhibited potent inhibitory effects on the METTL3/14 activity. Surprisingly, some of these compounds demonstrated remarkable potency (KI = 3 nM) and specificity, likely attributed to the unique properties of the squaramide motif. Docking studies showed they bind METTL3/14 cofactor pocket similarly to SAM, allowing us to make new hypothesis on the catalytic mechanism. Our synthetic method expands the structural diversity of SAM analogues, providing a foundation for developing selective RNA MTase inhibitors. SAM-dependent methyltransferases (MTases) are crucial enzymes involved in various biological processes and are considered promising drug targets. Here, the authors synthesize SAM analogues with a squaramide moiety mimicking the methionine side chain, demonstrating potent and specific inhibitory effects on RNA MTase METTL3/14 activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».