Combined treatment with CDK4/6, CDK2, and CXCR1/2 inhibitors effectively halts the growth of BRAF wild-type melanoma tumors
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Inhibitors of cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) are approved for the treatment of locally advanced or metastatic breast cancer, but not for melanoma. Methods: In this study, we evaluated the effectiveness of the CDK4/6 inhibitor, palbociclib, the CDK2 inhibitor, PF-07104091, the dual CXCR1 and CXCR2 (CXCR1/2) antagonist, SX-682, and the combination of these inhibitors for effective treatment of melanoma in preclinical models. Results: 1014 melanoma tumors and in both models, SX-682 created a more anti-tumor immune microenvironment. The combination effect was additive in the B16F10 model, but not in the 1014 model. In the B16F10 model, the addition of the CDK2 inhibitor, PF-07104091, overcame B16F10 acquired resistance to CDK4/6 inhibitors by suppressing the induction of cyclin D1 and E1 expression by palbociclib. In the less responsive 1014 cells, cyclin D1 was reduced, but cyclin E1 was induced in response to PF-07104091. However, in both models, combined treatment with palbociclib and PF-07104091 markedly suppressed cyclin A2, cyclin D1, cyclin E1 and pRB-S807/S811. Combining CDK4/6 and CDK2 inhibitors with the CXCR1/2 antagonist, SX-682, halted B16F10 tumor growth by blocking tumor cell proliferation and increasing the anti-tumor immune response in the tumor microenvironment. Conclusions: The combination of all three inhibitors resulted in a tumor microenvironment characterized by increased IFNγ-producing CD4+ T cells, decreased CD4+FOXP3+ T regulatory cells (Tregs), and decreased IL-10-producing CD4+ T cells. This combination also decreased the percentage of CD8+ T cells that expressed PD-1 or TIM-3 and increased the ratio of MHCII+F4/80+ M1-like macrophages to CD206+F4/80+ M2-like macrophages. These data suggest that inhibiting CDK4/6 and CDK2, combined with antagonism of CXCR1/2, may be an effective treatment for BRAF wild-type melanoma tumors and NRAS mutant melanoma tumors that express Rb and are resistant to immune checkpoint inhibitors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».