A distinct mechanism of epigenetic reprogramming silences PAX2 and initiates endometrial carcinogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Functional inactivation of tumor suppressor genes drives cancer initiation, progression, and treatment responses. Most tumor suppressor genes are inactivated through 1 of 2 well-characterized mechanisms: DNA-level mutations, such as point mutations or deletions, and promoter DNA hypermethylation. Here, we report a distinct third mechanism of tumor suppressor inactivation based on alterations to the histone rather than DNA code. We demonstrated that PAX2 is an endometrial tumor suppressor recurrently inactivated by a distinct epigenetic reprogramming event in more than 80% of human endometrial cancers. Integrative transcriptomic, epigenomic, 3D genomic, and machine learning analyses showed that PAX2 transcriptional downregulation is associated with replacement of open/active chromatin features (H3K27ac/H3K4me3) with inaccessible/repressive chromatin features (H3K27me3) in a framework dictated by 3D genome organization. The spread of the repressive H3K27me3 signal resembled a pearl necklace, with its length modulated by cohesin loops, thereby preventing transcriptional dysregulation of neighboring genes. This mechanism, involving the loss of a promoter-proximal superenhancer, was shown to underlie transcriptional silencing of PAX2 in human endometrial cancers. Mouse and human preclinical models established PAX2 as a potent endometrial tumor suppressor. Functionally, PAX2 loss promoted endometrial carcinogenesis by rewiring the transcriptional landscape via global enhancer reprogramming. The discovery that most endometrial cancers originate from a recurring epigenetic alteration carries profound implications for their diagnosis and treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».