Binding kinetics, bias, receptor internalization and effects on insulin secretion in vitro and in vivo of a novel <scp>GLP</scp> ‐ <scp>1R</scp> / <scp>GIPR</scp> dual agonist, <scp>HISHS</scp> ‐2001
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aims The use of incretin analogues has emerged as an effective approach to achieve both enhanced insulin secretion and weight loss in Type 2 diabetes (T2D) patients. Agonists which bind and stimulate multiple receptors have shown particular promise. However, off‐target effects remain a complication of using these agents, and modified versions with optimised pharmacological profiles and/or biased signalling are sought. Materials and Methods Ligand synthesis was achieved using standard solid‐phase techniques. Assessments of GLP‐1R‐binding kinetics, G protein recruitment and receptor internalisation were performed using biochemical and imaging approaches. Insulin secretion was measured in purified mouse and human islets, and drug efficacy was assessed in hyperglycaemic db/db mice. Results We describe the synthesis and properties of a molecule which binds to both glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) and glucose‐dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptors (GLP‐1R and GIPR) to enhance insulin secretion. HISHS‐2001 shows increased affinity at the GLP‐1R, as well as a tendency towards reduced internalisation and recycling at this receptor versus FDA‐approved dual GLP‐1R/GIPR agonist tirzepatide. HISHS‐2001 also displayed significantly greater bias towards cAMP generation versus β‐arrestin 2 recruitment compared to tirzepatide. In contrast, G α s recruitment was lower versus tirzepatide at the GLP‐1R, but unchanged at the GIPR. Administered to obese hyperglycaemic db/db mice, HISHS‐2001 increased circulating insulin whilst lowering body weight and HbA1c with similar efficacy to tirzepatide at substantially lower doses. Conclusion HISHS‐2001 represents a novel dual receptor agonist with a promising pharmacological profile and actions. Future clinical studies will be needed to assess the safety and efficacy of this molecule in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».