Rapid CAR screening and circRNA-driven CAR-NK cells for persistent shed-resistant immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Chimeric antigen receptor (CAR)-based immunotherapies against solid tumors face two major hurdles, the "decoy effect" of shedding antigens that sequester CARs, and the limited persistence of immune effectors within the immunosuppressive tumor microenvironment. Here, we present a mechanistic approach to overcome these barriers by integrating a physiologically relevant screening platform with circular RNA (circRNA) engineering. Unlike conventional screens using immortalized cell lines, we performed rapid functional screening directly in human primary natural killer (NK) cells to identify a novel scFv, CLMS10. Structural modeling revealed that CLMS10 targets a membrane-proximal epitope that overlaps the proteolytic cleavage site, thereby evading inhibition by soluble mesothelin (solMSLN). Furthermore, we demonstrated that circRNA-mediated CAR expression, when codelivered with interleukin-21 (IL-21), confers sufficient stability to withstand the continuous antigen shedding induced by cancer-associated fibroblasts (CAFs), resulting in reduced CAR downregulation. In an in vivo metastatic pancreatic cancer model, IL-21-augmented circCAR-MS10-NK cells exhibited potency comparable to that of lentivirally engineered CAR-NK cells while offering superior manufacturability. Overall, this study establishes a paradigm for generating shed-resistant CAR therapeutics through the strategic integration of epitope-specific functional selection and enhanced RNA stability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».