Metabolome-Wide Mendelian Randomization and Observational Study Reveal Causal Links Between Circulating Metabolites and Youth-Onset Type 2 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Despite the increasing prevalence of type 2 diabetes in youth, its causal associations with circulating biomarkers remain elusive. We first aimed to identify circulating metabolites causally linked to youth-onset type 2 diabetes using Mendelian randomization (MR). By analyzing 675 metabolites from large metabolomic European genome-wide association studies (GWAS) and data on youth type 2 diabetes from the multiancestry Progress in Diabetes Genetics in Youth (ProDiGY) consortium, we identified 34 candidate metabolites. Among these, phosphatidylcholine (pc) ae C42:3 and propionylcarnitine provided the strongest evidence of association with youth-onset type 2 diabetes, based also on positive genetic colocalization and sensitivity analyses accounting for adiposity. Among the 34 candidate metabolites, 23 were retained following colocalization and a replication MR using independent metabolomic GWAS and testing effects on adult type 2 diabetes. Furthermore, we validated associations of six of these metabolites with glucose metabolism-related traits in an observational study in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Notably, pc ae C42:3 levels at age 7 years were linked to dysglycemia and insulin resistance in adolescence. These findings underscore the dynamic role of metabolites in glucose metabolism in childhood, offering insights for future screening and treatment strategies. ARTICLE HIGHLIGHTS: Metabolism is key in the pathogenesis of type 2 diabetes in both children and adults, and large-scale metabolomic studies offer a unique source for discovery of biomarkers for these conditions. Leveraging human genetics, we explored whether altered levels of circulating metabolites in the blood are causally linked to type 2 diabetes in youth across different ancestries. Our Mendelian randomization analysis identified causal associations for 34 metabolites, and, among these, Mendelian randomization replication and colocalization prioritized 23 metabolites. Observational evidence from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) study validated effects on glucose homeostasis for six of these metabolites, among which phosphatidylcholine ae C42:3 emerged as the most promising biomarker. These findings highlight the role of metabolism in glucose homeostasis pathophysiology in youth.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».