GLUCURONIDATION: THE LAST DEFENSIVE LINE AGAINST BILE ACID TOXICITY DURING CHOLESTASIS.
Notice bibliographique
Résumé
Glucuronidation is a detoxification reaction for bile acids (BA). The present study evaluates its efficiency to protect liver cells during acute (biliary obstruction, BO) and chronic (primary biliary cholangitis, PBC and primary sclerosing cholangitis, PSC) cholestatic situations. BA-glucuronides (G) were first profiled in sera from control, PBC, PSC and BO donors. An impressive accumulation of BA-Gs, formed from toxic BAs, is observed in sera from BO patients. Liver samples from control, PBC, or PSC donors and human hepatic cells were exposed to BAs, BA-G, agonists of the BA sensors Pregnane X-Receptor (PXR) or Farnesoid X-Receptor (FXR) and were analyzed for the expression of BA-conjugating UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes using quantitative RT-PCR and/or immnunoblot. Expression of the BA-conjugating UGT1A3, 1A4, and 2B4 enzymes was increased in hepatocytes exposed to BA levels mimicking BO. PXR activation also induced expression of the 3 UGTs, while FXR agonists only activated the UGT1A4 and 2B4 genes. Gelshift and luciferase transfection assays identified PXR response elements within UGT1A3 and 1A4 gene promoters. Finally, Inflammation markers have been reduced in hepatocytes treated with BA-G instead of BA. Conclusion: The present study identifies glucuronidation as a self-defense mechanism against BA toxicity during cholestasis. While of limited efficiency by itself, this endogenous mechanism is proposed as a novel pharmacological target in the treatment of chronic cholestatic diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».