Spontaneous pathology in PS19 tauopathy mice progresses via brain networks
Notice bibliographique
Résumé
Tauopathies are progressive neurodegenerative diseases characterized by cellular accumulation of the microtubule-associated protein tau. Evidence suggests tau is a prion, propagating pathology across brain networks via unique transmissible assemblies which mediate distinct neuropathologies in model systems. Neuroimaging has identified network alterations reflecting distinct patterns of brain atrophy in tauopathy patients. Preclinical studies confirmed transmission of pathological tau between connected brain areas, but relied on inoculation of pathogenic tau protein, leaving a gap in experimental evidence that spontaneous tau aggregates act as prions. We used anti-phospho-tau nanobodies in combination with serial two-photon tomography to immunostain and image whole brains from male and female PS19 mice, which have pan-neuronal expression of full-length human tau containing the P301S mutation. We analyzed patterns of phospho-tau deposition across established brain networks at multiple ages, testing the relationship between structural connectivity and patterns of progressive pathology. We identified core regions with early phospho-tau deposition, and used network propagation modeling to determine the link between tau pathology and connectivity strength. We found that tauopathy progression correlated with structural connectivity, consistent with the prion model. Spontaneous tau propagation was biased in the retrograde direction. These data suggest that despite widespread pathological human tau expression in PS19 mice, spontaneous phospho-tau pathology initiates and propagates along specific brain networks. This work establishes new preclinical methods for studying tau accumulation and propagation, and fills a major gap in our understanding of spontaneous tauopathy. Our novel approach establishes a fundamental role for brain networks in tau propagation, with implications for human disease. Significance statement Our novel methodology for whole brain imaging of p-tau deposition reveals retrograde-dominant network propagation in a tauopathy mouse model. This work establishes new preclinical methods for studying tau accumulation and propagation, and fills a major gap in our understanding of spontaneous tauopathy. Our results establish a fundamental role for brain networks in tau propagation, with implications for human disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».