A strategy to re-sensitise drug-resistant Gram-positive bacteria to oxazolidinone-class antibiotics
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Multidrug-resistant bacterial infections have high mortality rates and few treatment options. Synergistic combinations may improve clinical outcome but traditional strategies often damage healthy microbiome. Oxazolidinone-class antibiotics are typical last-resort drugs for treating drug-resistant bacterial infections but are becoming less effective due to resistance development. METHODS: After high-throughput screening, synergy was further assessed by in vitro indices (like fractional inhibitory concentration index, biofilm formation and resistance development) and in vivo symptoms in animals with skin and ocular bacterial infections (and ocular microbiome extraction analysis). Proteomics, chemical synthesis, multi-microscopy techniques and antibiotic real-time/kinetic accumulation were employed to explore mechanisms and expand translational applications. FINDINGS: Combining phosphorylated oxazolidinone-class antibiotics with positively charged compounds (lysozyme as native representative) resulted in broad-spectrum drug re-sensitisation. In representative combination, urea cycle was disrupted to alkalinise cytoplasm, which subsequently activated alkaline phosphatase to promote conversion of phosphorylated prodrug to active form. By introducing concept of restored healthy microbiome as the evaluated index in antibiotic therapy, we confirmed excellent translational and microbiome-friendly potential of this strategy in clinical settings because it not only inhibited biofilm formation and development of drug-resistant mutations in vitro, but also alleviated symptoms in infected animals including the restoration of healthy microbiome. INTERPRETATION: As both agents have excellent safety profiles, such clinical investigation may immediately be contemplated in humans. Translationally, scientists benefit from strategy by simultaneously achieving greater efficacy (>500-fold re-sensitisation) and higher safety (prodrug-based and microbiome-friendly strategy especially when active form may be toxic). FUNDING: Collaborative Research Funds from Research Grants Council (C5033-19E).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».