Epigenomic regulation of human oligodendrocyte myelination properties – relation to age and lineage
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple sclerosis (MS) is characterized by immune-mediated injury to myelin and oligodendrocytes (OLs). Repair depends on the ability of OL lineage cells to form new myelin and ensheathe axons. We previously showed that late progenitors (O4+A2B5+ cells) and mature human OLs exhibit age-related differences in ensheathment capacity and vulnerability to injury. Here, we test the hypothesis that differences in chromatin accessibility and specific histone marks may underlie transcriptional differences linked to these functional responses. Confocal imaging of cultured cells revealed higher levels of the transcriptionally permissive histone marks H3K27ac and H4K8ac in pediatric than adult derived late progenitors and mature OLs. Levels were higher in adult-derived progenitors versus mature cells from the same individuals. The majority of pathways and genes related to myelination and immune interactions were downregulated in adult cell samples when compared to pediatric samples. Analysis of publicly available datasets indicated that the chromatin accessibility for genes within these categories was more restricted in adult than pediatric OLs. There was less chromatin accessibility and lower H3K27ac chromatin occupancy also in more differentiated OL compared to progenitors. The levels of the transcriptionally repressive H3K27me3 histone mark in mature OLs were enriched in genomic regions encoding for transcriptional inhibitors of myelination and related signaling pathways, as compared to early progenitors. Restrictions in chromatin accessibility were more pronounced in human cells than in mouse cells. These results link the myelination capacity and immune-mediated injury susceptibility of human OLs to their epigenomic state, raising the issue of how epigenetic modulation could influence disease progression. Significance Statement Neurological disability in multiple sclerosis reflects a balance between the extent of tissue injury and repair. Human oligodendrocytes display distinct donor age- and maturity stage-related epigenomic profiles, which may influence both their myelination potential and vulnerability to immune-mediated injury. Our results emphasize that epigenomic status, particularly chromatin accessibility and specific histone modifications (H3K27ac and H3K27me3), may underlie these functional capacities. Thus, therapeutic strategies aimed at epigenomic modulation must be carefully considered, due to their net effect on these competing processes—promoting myelin repair while potentially altering susceptibility to further damage—to achieve beneficial clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».