SLC4A1 mutations that cause distal renal tubular acidosis alter cytoplasmic pH and cellular autophagy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Distal renal tubular acidosis (dRTA) is a disorder characterized by the inability of the collecting duct system to secrete acids during metabolic acidosis. The pathophysiology of dominant or recessive SLC4A1 variant related dRTA has been linked with the mis trafficking defect of mutant kAE1 protein. However, in vivo studies in kAE1 R607H dRTA mice and humans have revealed a complex pathophysiology implicating a loss of kAE1-expressing intercalated cells and intracellular relocation of the H+-ATPase in the remaining type-A intercalated cells. These cells also displayed accumulation of ubiquitin and p62 autophagy markers. The highly active transport properties of collecting duct cells require the maintenance of cellular energy and homeostasis, a process dependent on intracellular pH. Therefore, we hypothesized that the expression of dRTA variants affect intracellular pH and autophagy pathways. In this study, we report the characterization of newly identified dRTA variants and provide evidence of abnormal autophagy and degradative pathways in mouse inner medullary collecting duct cells and kidneys from mice expressing kAE1 R607H dRTA mutant protein. We show that reduced transport activity of the kAE1 variants correlated with increased cytosolic pH, reduced ATP synthesis, attenuated downstream autophagic pathways pertaining to the fusion of autophagosomes and lysosomes and/or lysosomal degradative activity. Our study elucidated a close relationship between the expression of defective kAE1 proteins, reduced mitochondrial activity and decreased autophagy and protein degradative flux.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».