Epistasis at the cell surface: what is the role of Erg3 loss-of-function in acquired echinocandin resistance?
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Echinocandins, which target the fungal β-1,3-glucan synthase (Fks), are essential for treating invasive fungal infections, yet resistance is increasingly reported. While resistance typically arises through mutations in Fks hotspots, emerging evidence suggests a contributing role of changes in membrane sterol composition due to ERG3 mutations. Here, we present a clinical case of Nakaseomyces glabratus ( Candida glabrata ) in which combined mutations in ERG3 and FKS2 , but not FKS2 alone, appear to confer echinocandin resistance. Integrated analyses reveal a recurrent association between Erg3 loss-of-function and echinocandin resistance mediated by Fks variation across Candida species, but exclude Erg3 loss-of-function as an independent resistance mechanism. Advances in Fks structural biology and insights into echinocandin-Fks interactions support a model of epistatic cross-talk between membrane sterols and Fks function. Understanding this interaction is crucial, as it may underlie not only acquired echinocandin resistance but also the broader development of multidrug resistance across major antifungal drug classes. IMPORTANCE A clinical case in which the combination of variation in a β‑1,3‑glucan synthase-encoding gene ( FKS2 ) and the sterol desaturase-encoding gene ERG3 seems to underlie echinocandin resistance, prompted us to hypothesize that membrane sterol changes may modulate, rather than independently cause, Fks‑linked resistance. We were able to explore this hypothesis due to recent developments in the field, such as the release of the FungAMR database, which enables global co‑occurrence analyses; AI‑driven variant effect predictors such as Evolutionary Scale Modeling (ESM) that can explore the impact of thousands of ERG3 alleles; the cryo‑EM resolution of the Fks1 protein; and the first mechanistic model of echinocandin‑Fks1 binding. Together, these advances provide the structural and computational framework needed to delineate our hypothesis that specific sterol variants might influence β‑1,3‑glucan synthase function and drug binding. Further surveillance of this potentially epistatic interaction can be of significant clinical importance amid rising multidrug‑resistant infections, as overlooking such interactions could lead to under‑calling resistance and misguided therapy.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».